Có thể tạm chia quá trình diễn biến từ những kích tác ban đầu đến khi MODS hình thành ra năm giai đoạn với mục đích đơn giản hóa việc tìm hiểu cơ chế bệnh sinh phức tạp này.

Giai đoạn 1: Đáp ứng cục bộ

Cả hội chứng đáp ứng viêm hệ thống lẫn hội chứng rối loạn chứng năng đa cơ quan đều xuất hiện do ít nhất một kích tác nào đó như một ổ nhiễm trùng; tổn thương do chấn thương (kể cả do phẫu thuật); bỏng nặng hoặc viêm tụy cấp.

Những tác nhân này tạo ra một loạt các đáp ứng nhằm hạn chế những tổn thương mới và cải thiện tình trạng những tổn thương cũ. Chúng giáng hóa tổ chức hư hỏng, tăng cường phát triển tổ chức mới và chống lại các vi sinh vật gây bệnh cũng như các tế bào ung thư và các kháng nguyên lạ khác.

Giai đoạn 2: Khởi đầu đáp ứng hệ thống

Nếu những tác động ban đầu đủ mạnh thì các chất trung gian gây viêm và sau đó là kháng viêm sẽ xuất hiện trong tuần hoàn.

Các chất trung gian viêm này sẽ huy động bạch cầu đa nhân, tế bào lympho, tiểu cầu và các yếu tố đông máu đến chỗ tổn thương. Cuối cùng chúng có thể kích thích các đáp ứng kháng viêm bù trừ để điều hòa ức chế phản ứng gây viêm ban đầu. Nếu tất cả các quá trình này diễn ra suôn sẻ thì rất ít có hoặc không có triệu chứng lâm sàng nào đáng kể biểu hiện và rối loạn chức năng cơ quan rất hiếm khi xảy ra.

Giai đoạn 3: Đáp ứng viêm hệ thống rầm rộ

Ở một số bệnh nhân cơ chế điều hòa đáp ứng viêm bị mất và do đó một phản ứng viêm rầm rộ có điều kiện phát triển. Trong hầu hết trường hợp thì đáp ứng này ban đầu là tăng viêm và gây nên các dấu hiệu lâm sàng của SIRS bao gồm hạ huyết áp, thay đổi thân nhiệt và tần số tim nhanh. Các dấu hiệu này là do nhiều thay đổi sinh lý bệnh khác nhau gây nên.

Rối loạn chức năng tế bào nội mô xuất hiện đưa đến tăng tính thấm thành mạch và xuất tiết dịch vào bên trong các cơ quan. Các nút tiểu cầu làm bít tắt vi tuần hoàn gây nên rối loạn phân bố máu và thiếu máu cục bộ. Tình trạng này sau đó lại có thể gây nên các tổn thương tái tưới máu và hình thành protein sốc nhiệt (heat shock protein). Hệ thống đông máu cũng được kích hoạt và con đường ức chế protein S-protein C bị suy yếu. Rối loạn các cơ chế điều hòa mạch và co mạch gây nên giãn mạch trầm trọng càng làm xấu hơn hiện tượng xuất tiết và rối loạn phân bố lưu lượng máu. Thông thường, kết quả cuối cùng của các quá trình sinh lý bệnh trên đây là sốc sâu. Sốc càng làm xấu hơn nữa lưu lượng máu đi các cơ quan có chức năng sinh tử. Nếu hằng định nội môi không được tái lập thì cơ quan sẽ rối loạn chức năng và cuối cùng là suy cơ quan.

Giai đoạn 4: Ức chế miễn dịch quá mức

Nhiều bệnh nhân có tình trạng viêm kéo dài hoặc quá mức có thể chết nhanh chóng do sốc. Ở những người sống sót, cơ chế kháng viêm có thể có khả năng kiểm soát được tình trạng viêm. Tuy nhiên ở một số bệnh nhân phản ứng bù trừ này có thể quá mức cần thiết đưa đến tình trạng ức chế miễn dịch. Hội chứng này giải thích vì sao những bệnh nhân bị bỏng, xuất huyết hay chấn thương có khuynh hướng dễ nhiễm trùng.

Giai đoạn 5: Bất hòa miễn dịch

Giai đoạn cuối của MODS xảy ra khi bệnh nhân đạt đến tình trạng gọi là rối loạn điều hòa miễn dịch nghĩa là một đáp ứng sinh lý bệnh vượt ra ngoài sự cân bằng và không phù hợp đối với nhu cầu sinh vật của bệnh nhân. Tình trạng này có thể biểu hiện dưới một số hình thức khác nhau. Ở rất nhiều bệnh nhân, tình trạng này là hiện tượng viêm mạnh mẽ và dai dẳng. Tuy nhiên ở một số bệnh nhân khác, rối loạn điều hòa miễn dịch này xảy ra dưới hình thức ức chế miễn dịch và tử vong cũng rất cao.

Một số bệnh nhân khác có thể có hiện tượng dao động giữa các thời kỳ tăng viêm và ức chế miễn dịch (ví dụ: các bệnh nhân bị bội nhiễm vi khuẩn sau một giai đoạn ức chế miễn dịch ngắn có thể có đáp ứng gây viêm, đáp ứng gây viêm này lại có thể kích thích một phản ứng ức chế miễn dịch khác nữa và quá trình này cứ tiếp diễn như vậy).